一、肠道微生态概述

• 定义：肠道内大量微生物及其相互作用的生态系统
• 生理功能：消化和营养吸收、维生素合成、肠道屏障保护、免疫调节、代谢调控
• 失衡表现
  • 一度失衡：潜伏型，检测异常，无明显症状，可恢复
  • 二度失衡：局限型，伴慢性疾病，表现不可逆
  • 三度失衡：菌群交替症，症状严重，多见于特定患者
• 诊断依据
  • 病史：有引起失衡的原发性疾病
  • 临床表现：腹泻、腹胀等
  • 实验室依据：粪便镜检球/杆菌比值等

二、肠道微生态失衡防治原则

• 治疗原发病和减少诱因：治疗基础疾病，避免有害药物
• 调整免疫和营养状态：改善免疫，提供均衡营养
• 合理使用微生态调节剂：使用益生菌等，探索新兴疗法
• 促进健康的生活方式：高纤维饮食，规律运动
• 监测和个性化干预：利用新技术评估，实施个性化治疗

三、微生态失衡相关疾病及微生态制剂应用

（一）消化系统疾病

1. 幽门螺杆菌相关性胃炎

• 益生菌作用：减少肠道微生物群波动，抑制Hp生长
• 推荐使用情况：主要用于辅助治疗，推荐特定益生菌
• 疗程选择：服用益生菌14d为最佳方案

2. 代谢相关性脂肪性肝病

• 传统益生菌作用：改善肝脏酶谱和血脂，减轻炎症
• 新一代益生菌：嗜黏蛋白阿克曼菌等受关注
• 作用机制：调节基因表达，降低炎症因子

3. 肝硬化

• 并发症与肠道微生态失衡关系：通过“肠-肝-脑”轴相关
• 微生态制剂应用
  • 肠源性内毒素血症：推荐双歧杆菌等制剂
  • 自发性细菌性腹膜炎：推荐枯草芽孢杆菌等制剂
  • 肝性脑病：推荐乳果糖等，特定益生菌制剂
• 前沿研究：狄氏副拟杆菌等新菌株有潜力

4. 肝衰竭与肝移植

• 肝衰竭
  • 临床表现：凝血酶原时间显著延长、胆红素上升、肝性脑病、腹水形成
  • 类型：急性、亚急性、慢加急性、慢性
  • 肠道微生态失衡：潜在益生菌减少，潜在有害菌增加
  • 影响：激发全身炎症，加剧肝脏炎症，与评分及并发症相关
  • 干预：补充益生菌改善机体炎症状况，但效果待验证
• 肝移植
  • 肠道菌群失调：有益菌减少，潜在致病菌增加
  • 感染并发症：是移植肝失功、住院延长和死亡的主因
  • 微生态制剂：术前服用减少菌群异位，降低感染率，改善早期肝功能，安全性好，但对5年生存率无证据，仍需深入研究

5. 胆囊切除术后综合征

• 定义：胆囊切除术后术前症状再发，表现为腹痛和消化不良
• 肠道菌群变化：细菌种群数量降低，部分菌丰度改变
• 相关性：肠道微生物改变与PCS相关
• 治疗：腹泻患者使用双歧杆菌活菌调节肠道菌群

6. 抗生素相关性腹泻

• 定义：伴随抗生素使用的无法解释的腹泻
• 发病率：5%-39%，儿童发作快、症状短
• 病因：25%-30%由艰难梭菌感染引起
• 高风险药物：克林霉素、部分头孢、青霉素、氟喹诺酮类
• 治疗：使用双歧杆菌等益生菌，鼠李糖乳酪杆菌和布拉氏酵母菌预防儿童AAD有效，高剂量降低发病率，不同组合用于预防和治疗

7. 肠易激综合征

• 定义：以腹痛等为主要症状，与排便相关，无器质性病变
• 亚型：腹泻型、便秘型、混合型、未定型
• 病因：与肠道微生态失衡等多种因素有关
• 微生态调节剂：有一定疗效，通过多方面起作用，不同亚型使用不同菌株，推荐剂量联合益生元等，需根据病情调整

8. 炎症性肠病

• 类型：溃疡性结肠炎、克罗恩病
• 肠道菌群：多样性和丰富度降低
• 益生菌治疗：在UC和CD中发挥作用，与治疗药物联用效果更佳
• 益生元及合生元：改善疾病活动度
• 现状：菌种选择等需更多临床证据

9. 益生菌治疗乳糖不耐受

• 定义：乳糖酶缺乏导致的消化道症状综合征
• 类型：先天性、原发性、继发性、发育性
• 治疗：益生菌缓解症状，但评价有差异，不同类型推荐不同制剂，单菌株和多菌株作用有别

10. 胃肠道黏膜微生态屏障功能障碍及衰竭的微生态综合治疗

• 定义：普遍存在于ICU患者的严重并发症
• 分级：GIDS分五级
• 治疗：分阶段、个性化综合治疗，优先肠内营养，补充益生菌，大剂量微生态调节剂冲击，必要时灌肠，添加谷氨酰胺

11. 肝癌

• 病因：病毒性肝炎等多种因素
• 肠道菌群失调：部分菌丰度改变
• 微生态调节剂：长双歧杆菌与手术预后相关，益生菌混合物加速肝功能恢复，部分制剂促进患者恢复，但需大样本证据

12. 结直肠癌

• 疾病概述
  • 起源：多数起源于腺瘤性息肉，部分进展为腺癌
  • 症状：早期无症状，进展期有腹痛、便血等，后期有转移灶症状
  • 肠道菌群：肠道菌群失调与CRC发生发展密切相关
  • 治疗现状：以化疗、放疗和外科手术为主，存在副作用
• 微生态制剂应用
  • 围手术期
    • 术前：推荐长双歧杆菌活菌、酪酸梭菌二联活菌等
    • 围手术期：推荐双歧杆菌二联、三联、四联活菌等，复合益生元
  • 根治术后：推荐乳双歧杆菌四联活菌、鼠李糖乳酪杆菌等，低聚果糖和抗性淀粉
  • 化疗中：推荐双歧杆菌四联活菌，乳果糖、低聚果糖、抗性淀粉
  • 免疫治疗：推荐抗PD-1治疗时联合FMT，必要时评估肠道菌群组成

（二）非消化系统疾病

1. 肿瘤的微生态免疫治疗

• 治疗原理：微生物影响肿瘤免疫原性和抗肿瘤免疫
• 肠道微生物与ICIs反应
  • 晚期黑色素瘤：假小链双歧杆菌、罗氏菌属和嗜黏蛋白阿克曼菌相关
  • 结直肠癌：瘤胃球菌科与更好反应有关，微球菌科在无反应者常见
• 益生菌辅助治疗
  • NSCLC患者：酪酸梭菌、双歧杆菌、粪肠球菌、嗜酸乳杆菌
  • 转移性肾细胞癌患者：酪酸梭菌
  • 不可切除肝癌患者：鼠李糖乳酪杆菌Probio-M9
  • 黑色素瘤患者：罗伊氏乳杆菌

2. 肥胖与糖尿病

• 肥胖与肠道微生态
  • 肥胖现状：是慢性疾病重要危险因素
  • 肠道微生态改变：菌群多样性降低、厚壁菌门／拟杆菌门比例增加等
  • 微生态调节：益生菌（短双歧杆菌等）、益生元（低聚果糖、菊粉等）单独或联合使用
• 糖尿病与肠道微生态
  • 肠道菌群失衡：破坏肠道屏障，影响葡萄糖代谢
  • 微生态调节剂作用
    • 益生菌：双歧杆菌属、乳杆菌属等改善血糖指标
    • 益生元：菊粉、低聚果糖等降低血糖相关指标，可联合益生菌

3. 呼吸系统疾病

• 肺部微生物群落：健康成人肺部微生物维持肺功能和免疫防御，感染时组成变化
• 肠道-肺轴影响：肠道微生态失衡加重肺部炎症，FMT可治疗肺部疾病
• 微生态制剂应用：补充枯草芽孢杆菌及屎肠球菌降低H7N9患者继发感染风险，多种微生态制剂对呼吸道感染有积极影响

4. 精神类疾病

• 微生物-肠-脑轴：肠道微生态改变与多种精神疾病及共病相关
• 不同精神疾病微生态干预
  • 抑郁障碍
    • 瑞士乳杆菌R0052与长双歧杆菌R0175组合：改善症状，联用增强抗抑郁疗效
    • 2'-岩藻糖基乳糖等联合干预：缓解情绪症状
    • 短双歧杆菌CCFM1025等联合干预：改善胃肠道功能失调
  • 双相情感障碍
    • 动物双歧杆菌亚种：改善抑郁症状，抑制血糖升高
    • 益生菌补充剂：减轻躁狂症状，改善氧化应激
    • 鼠李糖乳酪杆菌GG株等：降低再住院率
    • 9种益生菌合剂：改善生活质量、认知功能和免疫反应
  • 精神分裂症
    • 短双歧杆菌A-1亚株：改善焦虑和抑郁症状
    • 富含低聚果糖的菊粉益生元：抗炎
    • 益生菌和膳食纤维组合：改善体重增加和代谢紊乱
    • 益生菌复合制剂和维生素D：改善症状和代谢特征
  • 孤独症谱系障碍
    • 益生菌制剂：重塑肠道微生态
    • 植物乳植杆菌PS128胶囊：改善多动等行为
    • 含益生菌配方奶粉：改善孤独症症状和胃肠道症状
    • 脆弱拟杆菌：改善行为障碍

四、肠菌移植在微生态失衡中的应用

• 定义：将健康者粪便菌群移植至患者肠道，重建肠道微生态平衡，治疗特定肠道及肠道外疾病
• 明确适应证：复发性艰难梭菌感染（CDI），2013年被写入美国医学指南
• 可治疗疾病：
  • 胃肠道疾病：炎症型肠病、肠易激综合征、顽固性便秘等
  • 非胃肠道疾病：慢性疲劳综合征、肥胖症、T2DM、原发性硬化性胆管炎、肝性脑病、孤独症、抑郁等
  • 其他：增加免疫检查点抑制剂的疗效
• 移植途径：鼻胃管、胃镜、鼻肠管、结肠镜、灌肠等；选择取决于病变部位及疾病特点，如代谢综合征倾向于经十二指肠输注
• 粪便标本处理：阿姆斯特丹方案——取供者新鲜粪便200-300g溶解于500mL无菌等渗盐水，搅拌离心过滤成均一溶液，6h内注入患者肠道
• 作用机制：仍在深入研究中
• 应用现状：针对不同疾病，在供者选择标准、制剂制备、移植前抗菌药物使用、移植途径及流程等方面缺乏统一标准
• 发展方向：人工组合菌群移植（SMT）可能成为新方向；SER-109上市标志FMT进入胶囊时代，提升可及性和患者接受度，让符合GMP标准的活体生物药物进入临床应用